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Jul 21, 2023

Proteina contenente valosina (VCP): iniziatore, modificatore e potenziale bersaglio farmacologico per le malattie neurodegenerative

Neurodegenerazione molecolare volume 18, Numero articolo: 52 (2023) Cita questo articolo 753 Accessi 14 Dettagli metriche altmetriche La proteina AAA+ ATPasi contenente valosina (VCP) è essenziale per la cellula e

Neurodegenerazione molecolare, volume 18, numero articolo: 52 (2023) Citare questo articolo

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La proteina contenente valosina AAA+ ATPasi (VCP) è essenziale per l'omeostasi delle cellule e degli organi, soprattutto nelle cellule del sistema nervoso. Come parte di una vasta rete, VCP collabora con molti cofattori per garantire la proteostasi in condizioni normali, di stress e di malattia. Un gran numero di mutazioni hanno rivelato l’importanza del VCP per la salute umana. In particolare, il VCP facilita lo smantellamento degli aggregati proteici e la rimozione degli organelli disfunzionali. Questi sono eventi critici per prevenire il malfunzionamento del cervello e di altre parti del sistema nervoso. In linea con questa idea, i mutanti VCP sono collegati all’insorgenza e alla progressione della neurodegenerazione e di altre malattie. Gli intricati meccanismi molecolari che collegano le mutazioni VCP a distinte patologie cerebrali continuano a essere scoperti. Prove emergenti supportano il modello secondo cui VCP controlla le funzioni cellulari su più livelli e in modo specifico per il tipo di cellula. Di conseguenza, i mutanti VCP deragliano l’omeostasi cellulare attraverso diversi meccanismi che possono scatenare la malattia. La nostra revisione si concentra sull’associazione tra malfunzionamento del VCP e neurodegenerazione. Discutiamo le ultime scoperte nel campo, enfatizziamo le domande aperte e speculiamo sul potenziale del VCP come bersaglio farmacologico per alcune delle forme più devastanti di neurodegenerazione.

L'omeostasi proteica, nota anche come proteostasi, si ottiene attraverso la coordinazione della sintesi proteica, del ripiegamento, della modificazione post-traduzionale e della degradazione. Queste attività richiedono un'intricata rete di percorsi e regolatori che controllano la proteostasi a livello cellulare, organo e organismo [1, 2].

Le proteine ​​si ripiegano in un ambiente con un alto rischio di interazioni molecolari inappropriate che promuovono l'aggregazione [2, 3]. Gli chaperoni molecolari (qui indicati come chaperoni) e i loro co-chaperoni cooperano per ripiegare e mantenere lo stato funzionale delle singole proteine ​​e dei complessi di ordine superiore; inoltre mirano alla degradazione delle proteine ​​[2, 4]. Lo stress, la produzione di proteine ​​tossiche o il sovraccarico di degradazione possono interrompere la rete di proteostasi [5]. La perdita di proteostasi accelera l’invecchiamento, compromette la salute dell’organismo e può culminare nella morte cellulare [2,3,4, 6]. Inoltre, il deragliamento della proteostasi provoca o aggrava malattie e disturbi umani [4, 7, 8]. Molte malattie neurodegenerative sono caratterizzate dall’aggregazione di polipeptidi e dalla formazione di granuli o inclusioni [5, 6]. Gli aggregati patologici si formano comunemente quando si accumulano proteine ​​mal ripiegate. Sebbene gli aggregati possano essere tossici, non tutti i granuli sono dannosi. In particolare, gli assemblaggi di ribonucleoproteine ​​(RNP) sono hub cruciali per regolare l’omeostasi cellulare. La loro organizzazione e funzione sono controllate da un processo noto come granulostasi [9]. Come discusso di seguito, la proteina contenente valosina (VCP, chiamata anche p97 nei mammiferi) è direttamente coinvolta in numerose attività cellulari che assicurano la proteostasi.

Lo chaperone VCP è un'ATPasi di tipo II associata a diverse attività cellulari (AAA + ATPasi, Fig. 1a). Negli esseri umani, il prodotto principale dell'espressione genica VCP è una proteina di 806 residui di aminoacidi e una massa molecolare apparente di 90 kDa. VCP è evolutivamente conservato; omologhi sono stati identificati nei lieviti (Cdc48), nei vermi (CDC-48) e nelle mosche (TER94, ATPasi del reticolo endoplasmatico transitorio) [10]. VCP funge da parte integrante di una rete più ampia dedicata a stabilire e preservare la proteostasi [11, 12].

Organizzazione delle proteine ​​VCP e interazioni cellulari. un'organizzazione del dominio VCP e la formazione di un omoesamero. Vedi testo e [13] per i dettagli. b Viene rappresentata la rete STRING di interazioni ad alta confidenza (punteggio minimo 0,70) del VCP umano. Gli interattori sono limitati alla sottorete fisica [14]. La sottorete comprende molte delle proteine ​​che fungono da cofattori VCP. c I complessi di cofattori VCP (illustrati con cofattori che contengono domini UBX-L, UBX o PUB) regolano un vasto numero di funzioni autonome della cellula. Le mutazioni del VCP possono far deragliare queste attività. Le funzioni cellulari non autonome del VCP stanno cominciando ad emergere