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Jul 18, 2023

Una forma più elegante di editing genetico avanza verso la sperimentazione umana

Emily Mullin Nell'aprile 2016, Waseem Qasim, professore di terapia cellulare e genica, è rimasto affascinato da un nuovo articolo scientifico che descriveva un modo rivoluzionario per manipolare il DNA: l'editing di base. La carta,

Emily Mullin

Nell’aprile 2016, Waseem Qasim, professore di terapia cellulare e genica, è rimasto affascinato da un nuovo articolo scientifico che descriveva un modo rivoluzionario per manipolare il DNA: l’editing di base. L'articolo, pubblicato dal laboratorio di David Liu presso il Broad Institute del MIT e Harvard, descriveva una versione dell'editing genetico Crispr che consentiva cambiamenti più precisi che mai. "Sembrava che fosse arrivata la fantascienza", dice Qasim, che insegna all'University College di Londra.

Il codice genetico di ogni essere vivente è costituito da una stringa composta da quattro basi chimiche: A, C, G e T. Queste si accoppiano per formare la struttura a doppia elica del DNA. Il Crispr tradizionale e i precedenti metodi di editing genetico funzionano tagliando l’elica a doppio filamento del DNA per eliminare, ad esempio, un gene che causa una malattia. L’editing delle basi, d’altra parte, scambia semplicemente una base chimica con un’altra per correggere una mutazione o disabilitare un gene. Il primo editor di base descritto dal laboratorio di Liu potrebbe convertire una C in una T. Da allora ne sono stati inventati altri.

Gli scienziati hanno immediatamente riconosciuto il valore dell'editing di base. Molte malattie ereditarie, come la fibrosi cistica e l’anemia falciforme, sono causate da cambiamenti di una singola base nel DNA. Ora, queste mutazioni potrebbero, in teoria, essere riparate convertendo una base in un’altra. Qasim e il suo team volevano utilizzare l’editing di base per un altro scopo: alterare le cellule immunitarie nel tentativo di curare il cancro.

Utilizzando l'articolo di Liu come guida, Qasim e il suo team hanno creato i propri editor di base e hanno scoperto che erano incredibilmente efficienti nell'apportare modifiche genetiche alle cellule in laboratorio. Nel corso dei sei anni successivi, hanno lavorato per migliorare la tecnologia e, a maggio, l'hanno messa alla prova finale, utilizzandola per curare un malato di leucemia nella speranza di curare il suo cancro. Era la prima volta che questa nuova forma di editing genetico veniva utilizzata per curare un essere umano.

Alla paziente, una tredicenne di nome Alyssa, è stato diagnosticato un tipo raro e aggressivo di cancro chiamato leucemia a cellule T nel maggio 2021. Una parte importante del sistema immunitario, le cellule T normalmente proteggono il corpo dalle infezioni. Ma nella leucemia a cellule T, crescono in modo incontrollabile. I medici hanno provato a curare Alyssa con la chemioterapia e un trapianto di midollo osseo, ma il cancro si è ripresentato.

Senza altre opzioni di trattamento rimaste, Alyssa era idonea per una prova che testava la terapia sperimentale di editing di base. Qasim e il suo team hanno raccolto cellule T da un donatore sano e hanno utilizzato la modifica della base per apportare quattro modifiche separate, tutte conversioni da base C a T, alle cellule. Le modifiche hanno consentito alle cellule T del donatore di oltrepassare le difese dell’organismo, riconoscere un determinato recettore sulle cellule leucemiche e uccidere il cancro. I medici del Great Ormond Street Institute of Child Health, parte dell'University College di Londra, hanno poi infuso le cellule modificate nel flusso sanguigno di Alyssa. Dopo aver ricevuto le cellule modificate, Alyssa ha sperimentato un effetto collaterale infiammatorio noto come sindrome da rilascio di citochine, un effetto collaterale comune con l’immunoterapia antitumorale. In alcuni pazienti può essere pericoloso per la vita, ma i sintomi di Alyssa erano lievi e si è ripresa rapidamente, dice Qasim. Un mese dopo l’infusione, il cancro era in remissione e lei continua a stare bene. "Abbiamo confermato che i livelli della malattia non sono ancora rilevabili", afferma Qasim. Ha presentato questi risultati preliminari all’inizio di questo mese al convegno dell’American Society of Hematology a New Orleans. (I risultati non sono stati ancora pubblicati in una rivista sottoposta a revisione paritaria.)

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È ancora presto per l’editing di base, quindi i ricercatori dovranno trattare più pazienti e seguirli per molto più tempo per sapere se il trattamento è duraturo. Il team di Qasim prevede di trattare fino a 10 bambini nella sperimentazione e di monitorarli per un anno come parte dello studio, per poi continuare con controlli regolari.

Qasim e altri scienziati ritengono che l'editing di base possa essere più sicuro di Crispr poiché non provoca rotture nel DNA, un inconveniente ben noto. Crispr funziona tagliando pezzi problematici di DNA, ma spesso taglia più del necessario. La cellula ripara naturalmente l’area danneggiata, ma la riparazione non è sempre perfetta. A volte, il processo di riparazione provoca riarrangiamenti casuali del DNA attorno al sito modificato e, in caso di modifiche multiple, il rischio che si verifichino questi riarrangiamenti è maggiore. Sebbene rari, questi errori potrebbero teoricamente provocare il cancro. L'editing di base, invece, non provoca questo tipo di danno cellulare.